进行性多灶性脑白质病的病因明显，是由JC病毒引起，这是一种人乳多空病毒.其发病常与网状内皮系统疾病相关联，如白血病和淋巴瘤，但是也可发生于同时伴细胞免疫抑制的任何疾病(如艾滋病，威-奥氏综合征，器官移植).今天，PML多见于艾滋病的并发症.(目前，艾滋病患者中4%出现这种情况.)一些病例未发现有免疫障碍.